Peptid uvolňující prolaktin: neuropeptid s nevhodným jménem, ale vhodnými vlastnostmi pro léčbu obezity, diabetu 2. typu i Alzheimerovy nemoci

Článek je věnován 70. výročí založení Ústavu organické chemie a biochemie AV ČR v Praze

Abstrakt

Obesity is an escalating epidemic, but an effective non-invasive therapy is still scarce. For the obesity treatment, anorexigenic neuropeptides represent promising tools, but their delivery from the periphery to the brain is complicated because peptides have a low stability and limited ability to cross the blood-brain barrier.

Recently discovered anorexigenic neuropeptides, such as prolactin-releasing peptide, represent new trends in development of anti-obesity agents. They are released and acting directly in brain areas regulating food intake, but generally do not cross the blood-brain barrier if administered peripherally. We succeeded to design stable palmitoylated analogs of this neuropeptide with a prolonged acute anorexigenic effect after peripheral administration as shown in mice and rats. Repeated peripheral administration of the lipidized prolactin-releasing peptide analogs resulted in long-lasting anti-obesity and antidiabetic effects in rodent models of diet-induced obesity and insulin resistance. We proved that lipidation might be an effective way to transmit the desired effect to the central nervous system after peripheral administration, for a potential treatment of obesity and related complications such as type-2 diabetes.

Besides the advanced age, type-2 diabetes and obesity were shown to be risk factors for Alzheimer's disease; therefore, compounds with glucose-lowering and/or anorexigenic properties were proposed to be neuroprotective. In our group, we studied a possible crosstalk between obesity, type-2 diabetes and Alzheimer's-like pathology. We also investigated if our novel palmitoylated analogs of prolactin-releasing peptide could have beneficial effect on neurodegeneration in several mouse models of Alzheimer's-like pathology and their age-matched wild type controls. We demonstrated that these lipidized analogs are potentially neuroprotective substances improving spatial memory, neurogenesis, synaptogenesis and attenuating neuroinflammation and two hallmarks of Alzheimer's disease, i.e., tau hyper-phosphorylation and β-amyloid plaques in different mouse models of Alzheimer's-like neurodegeneration.

Ačkoli jedinců s obezitou neustále přibývá, dostupnost účinné neinvazivní léčby je stále malá. Slibnými prostředky pro léčbu obezity jsou anorexigenní neuropeptidy s působností v mozku. Jejich dopravu do mozku ale komplikuje jejich malá stabilita a omezená schopnost překonat hematoencefalickou bariéru.

Nedávno objevené anorexigenní neuropeptidy, jako peptid uvolňující prolaktin, představují nový směr ve vývoji antiobezitních látek. Neuropeptidy jsou uvolňovány a působí přímo v oblastech mozku regulujících příjem potravy, ale obecně neprocházejí hematoencefalickou bariérou po periferním podání. Nám se podařilo navrhnout a syntetizovat stabilní palmitoylované analogy tohoto neuropeptidu, které měly po periferním podání prodloužený akutní anorexigenní účinek v myších a potkanech. Opakované periferní podání palmitoylovaných analogů peptidu uvolňujícího prolaktin vedlo k dlouhodobému antiobezitnímu a antidiabetickému účinku u hlodavců s obezitou navozenou vysokotukovou dietou a s inzulinovou rezistencí. Dokázali jsme, že lipidizace by mohla být účinnou cestou, jak dosáhnout žádoucího centrálního účinku peptidu po jeho periferním podání pro léčbu obezity a vyplývajících komplikací, jako je diabetes 2. typu.

Vedle vysokého věku jsou pro Alzheimerovu nemoc rizikovými faktory diabetes 2. typu a obezita. Proto látky snižující koncentraci glukosy v krvi a/nebo s anorexigenními účinky jsou potenciálně neuroprotektivní. Naše skupina sledovala vztah mezi obezitou, diabetem 2. typu a patologickými jevy při Alzheimerově nemoci a zkoumala, zda by originální palmitoylované analogy peptidu uvolňujícího prolaktin mohly působit prospěšně proti neurodegeneraci v několika myších modelech alzheimerovské patologie. Ukázali jsme, že tyto lipidizované analogy jsou potenciálně neuroprotektivní látky, které v myších modelech Alzheimerovy nemoci zlepšují prostorovou paměť, zvyšují neurogenezi, synaptogenezi a potlačují neuroinflamaci a dva hlavní znaky Alzheimerovy nemoci, hyperfosforylaci proteinu tau a vznik plaků amyloidního β‑peptidu.